Niacinamide e macchie: cosa hanno misurato davvero gli studi sulla pelle

C’è un equivoco che si porta dietro da vent’anni e che vale la pena smontare per primo, perché cambia il modo in cui si leggono tutte le altre cifre.

La niacinamide non schiarisce la melanina. Non inibisce la tirosinasi, non riduce la produzione di melanina nei melanociti, non decolora. Nel test enzimatico più classico, l’attività della tirosinasi di fungo non cambia, e la melanogenesi nei melanociti in coltura non cambia. Quello che inibisce è un altro passaggio: il passaggio dei melanosomi dal melanocita al cheratinocita, il passaggio del pigmento attraverso la membrana, misurato fra il 35 % e il 68 % in un modello di cocultura. Tradotto: la niacinamide non toglie il pigmento, cambia il modo in cui il pigmento arriva alla superficie. È una differenza che conta quando si capisce che cosa gli studi misurano davvero.

Lo studio che tutti citano ha diciotto persone

Il riferimento è Hakozaki e colleghi, pubblicato nel British Journal of Dermatology nel 2002, e contiene tre livelli di prova in un solo articolo: colture di melanociti, cocultura cheratinociti-melanociti, un modello di epidermide pigmentata ricostruita, e due studi clinici.

I due studi clinici sono questi: diciotto soggetti con iperpigmentazione, disegno a coppie, metà viso con crema contenente il 5 % di niacinamide e metà con la sola crema veicolo; e centoventi soggetti con abbronzatura del viso, assegnati a uno di tre trattamenti — veicolo, protezione solare, oppure il 2 % di niacinamide associato alla protezione solare. Le misure erano fatte con analisi computerizzata delle immagini digitali ad alta risoluzione e con valutazione visiva.

Il risultato: nessun effetto sulla tirosinasi di fungo e nessun effetto sulla melanogenesi nei melanociti; inibizione del 35-68 % del trasferimento dei melanosomi nella cocultura; riduzione della pigmentazione nel modello di epidermide ricostruita; e nel clinico una diminuzione significativa dell’iperpigmentazione e un aumento della luminosità rispetto al solo veicolo dopo quattro settimane.

Quattro settimane. Diciotto persone. E un confronto che, va detto, mette la niacinamide contro la crema base, non contro l’idrocchinone, che è il farmaco di riferimento con una lunga storia e che in quel periodo non era il confronto ovvio per il marketing di un cosmetico.

Contro l’idrocchinone: il confronto che non è arrivato in fondo

Il trial che tutti dovrebbero conoscere è un altro, del 2011, e molto meno citato: randomizzato, doppio cieco, split-face, ventisette pazienti con melasma. Otto settimane. Metà viso con crema al 4 % di niacinamide, metà viso con crema al 4 % di idrocchinone, protezione solare per tutto il periodo, valutazione non invasiva del colore della pelle, scale soggettive e sezioni istologiche prima e dopo.

Tutti i pazienti hanno migliorato la pigmentazione con entrambi i trattamenti. Le misure colorimetriche non hanno mostrato differenze statistiche fra i due lati. Il miglioramento buono o eccellente è stato osservato nel 44 % dei pazienti con la niacinamide contro il 55 % con l’idrocchinone. Gli effetti indesiderati sono comparsi nel 18 % con la niacinamide e nel 29 % con l’idrocchinone. Sul piano istologico la niacinamide ha ridotto l’infiltrato di mastociti e migliorato l’elastosi solare.

Traduzione onesta: nessuna differenza statisticamente significativa sul colore, un vantaggio percentuale a favore dell’idrocchinone che il piccolo campione non sa distinguere dal rumore, e una tollabilità migliore. Non è la prova che la niacinamide sia equivalente all’idrocchinone. È la prova che in ventisette persone non si sono viste differenze.

Quello che la revisione sistematica mette a confronto davvero

Nel 2022 una revisione sistematica ha valutato la qualità dell’evidenza, non solo il numero di studi. Su 1.224 studi identificati, 47 sono entrati, con 1.853 soggetti in totale, e la qualità è stata giudicata con una versione modificata della scala GRADE.

Il risultato conta più del titolo: gli attivi topici sostenuti da studi di qualità alta sono i retinoidi, gli idrossiacidi, i corticosteroidi, il tiamidolo, la niacinamide e i prodotti di origine vegetale. E in quasi ogni studio la protezione solare SPF 30 o superiore è raccomandata come parte del trattamento, non come accessorio.

Questo dettaglio smonta una lettura frequente dei social, dove la niacinamide viene presentata come alternativa alla protezione solare. Nel trial del 2002 con i centoventi soggetti abbronzati, il braccio con niacinamide al 2 % aveva anche la protezione solare: le due cose andavano insieme nel disegno sperimentale, non una al posto dell’altra.

La parte che nessuno mette in vetrina: i lipidi dello strato corneo

Se la niacinamide ha un meccanismo che regge bene la prova di laboratorio, non è quello del pigmento. È quello delle ceramidi.

In cheratinociti umani normali in coltura, con da 1 a 30 micromol per litro di nicotinamide per sei giorni, la velocità di biosintesi delle ceramide è aumentata in modo direttamente proporzionale alla concentrazione fino a 4,1-5,5 volte il controllo al sesto giorno. Nello stesso intervallo di concentrazione sono aumentate anche il glucosilceramide (7,4 volte) e la sfingomielina (3,1 volte), oltre agli acidi grassi liberi (2,3 volte) e al colesterolo (1,5 volte). L’attività dell’enzima serina-palmitoiltransferasi, descritta dagli autori come il passaggio che limita la velocità della sintesi degli sfingolipidi, è aumentata insieme all’mRNA delle due subunità che lo codificano.

E poi la parte applicabile: l’applicazione topica ha aumentato i livelli di ceramide e di acidi grassi liberi nello strato corneo e ridotto la perdita di acqua transepidermica nella cute secca.

È il meccanismo con il quale la niacinamide può aiutare una barriera compromessa. Non è il meccanismo con cui schiarisce una macchia, e confonderli è il modo tipico in cui una sostanza con due effetti finisce con una promessa che nessuno dei due studi ha mai fatto.

Quattro settimane invecchiando, sulla faccia giusta

C’è poi l’altro trial spesso citato, quello sull’aspetto della pelle invecchiata: cinquanta donne di età compresa fra 40 e 60 anni, dodici settimane, doppio cieco, controllato con placebo, disegno split-face con metà del viso randomizzata, crema con il 5 % di niacinamide contro la stessa crema senza.

Gli esiti migliorati in modo significativo rispetto al controllo erano quattro, tutti già valutati in precedenti lavori dello stesso gruppo: rughe sottili, macule iperpigmentate, texture, rossore a chiazze. E in più è migliorato l’ingiallimento della pelle, che non era un esito previsto.

Vale la pena annotare due cose. La prima è che dodici settimane è una finestra corta rispetto alla vita di una macchia iperpigmentata. La seconda è che tutti questi studi hanno una filiera industriale in comune: sono stati realizzati dal reparto ricerca e sviluppo di un grande produttore di cosmetici. Non è un difetto — sono studi ben fatti, randomizzati quando dichiarato randomizzato — ma è il contesto in cui si legge una letteratura che non ha altri finanziatori.

Cosa questi studi non dimostrano

La sezione che conta più di tutte, perché è quella che quasi nessuno riporta.

Non c’è nessun trial che dimostri che la niacinamide topica prevenga il melasma. Gli RCT esistono sul melasma (ventisette persone) e sull’aspetto della pelle invecchiata (cinquanta), non sulla prevenzione. La revisione sistematica del 2022 valuta i trattamenti dell’iperpigmentazione post-infiammatoria, non l’insorgenza.

Nessuno dei due trial clinici più citati dura più di dodici settimane. Quattro e otto sono le finestre su melasma e pigmentazione; dodici quella sull’invecchiamento. Sappiamo cosa succede in quelle finestre. Non sappiamo cosa succede a un anno.

Nessuno ha confrontato la niacinamide contro placebo su un viso abbronzato senza protezione solare, quindi non esiste una stima dell’effetto “da solo”.

Nessuno studio riporta un effetto sulla melanogenesi né sulla tirosinasi. Se leggete una scheda prodotto che dice che la niacinamide “inibisce la produzione di melanina”, quel numero non viene da nessuno dei lavori qui sopra.

L’efficacia è legata alla concentrazione nella formula, e la letteratura confronta la molecola, non l’ingrossamento. Le prove citano il 2 %, il 4 % e il 5 %; la rassegna meccanicistica del 2021 conclude esplicitamente che non esiste prova convincente di bersagli molecolari specifici, e che l’azione passa dal mantenimento dell’omeostasi cellulare attraverso lo stato redox e i metaboliti derivati.

Nessuno studio qui citato misura l’effetto sulla melanina degli occhi o sulla fotosensibilizzazione, e nessuno misura un effetto a lungo termine sulla progressione di una lesione pigmentata sospetta. Se una macchia cambia forma, cambia colore o non si definisce, va vista da un dermatologo: nessun attivo cosmetico sostituisce quello sguardo.

Se decidete di provarla

Sulla base di quello che i trial effettivamente riportano, non sulla base del marketing:

• il confronto più difendibile è quello con la crema senza, non quello con l’idrocchinone;
• le finestre di evidenza sono 4, 8 e 12 settimane: se una crema non ha cambiato nulla alla dodicesima, i dati suggeriscono che non continuerà a farlo da sola;
• la protezione solare non è un accessorio in nessuno di questi disegni sperimentali, è dentro lo studio;
• la niacinamide ha anche una via sulla barriera, documentata meglio della via sul pigmento, e su cuti secche o compromised quella è la storia più solida;
• in caso di ipersensibilità, o se siete in gravidanza o allattamento, parlate con il medico: questi trial non hanno arruolato nessuna di queste popolazioni in numero sufficiente per dire qualcosa.

Una rassegna del 2019 su pelle sensibile e xerosi invernale con 382 partecipanti riporta invece un quadro di tolleranza buono: nessuna irritazione, nessuna sensibilizzazione, nessuna foto-irritazione o fotosensibilizzazione osservate o segnalate nei due prodotti testati, che però contenevano anche pantenolo e palmitoylethanolamide oltre alla niacinamide. Anche lì, dunque, l’attributo è di una formula, non della molecola da sola.