Rame, fibroblasti e collagene: cosa dice lo studio che i cosmetici citano sempre
Il lavoro del 1995 sui conigli e sui fibroblasti in coltura è quasi sempre quello citato, ed è anche quello con il risultato più scomodo: a concentrazione nanomolare i complessi tripeptide-rame riducono la riproduzione cellulare e aumentano l'espressione del collagene. Guarigione più lenta, fibroblasti attivati più tardi, collagene in più.
Più collagene e meno cellule che si dividono: è un meccanismo, non quello che promette una boccetta.
In breveQuasi tutto ciò che si dice sul GHK-Cu e sul collagene risale a un gruppo di ricerca che ha lavorato negli anni Ottanta e Novanta, soprattutto su modelli animali. Uno dei suoi lavori del 1995 è quello che i cosmetici citano di meno: su fibroblasti in coltura, alla concentrazione di 10 alla potenza meno 7 molare, i complessi tripeptide-rame riducono la riproduzione cellulare e aumentano l'espressione del collagene. Sulla cute dorsale dei conigli l'effetto è una riorganizzazione più lenta della pelle e un'attivazione ritardata dei fibroblasti. Il collagene sale perché le cellule che lo fabbricano lavorano di meno in proliferazione, non di più.
C’è una rassegna del 2008 che si cita in ogni testo sul composto, e quasi nessun articolo di consumo ne riporta il risultato più scomodo: quello che riguarda i fibroblasti, cioè le cellule che fabbricano il collagene. Il fatto è che la gran parte di ciò che si scrive sul GHK-Cu e sul collagene risale a un filone di ricerca degli anni Ottanta e Novanta.
Lo studio che i cosmetici citano di meno
Un lavoro del 1995 ha esaminato gli effetti della glicil-istidil-lisina-rame e di tre analoghi sintetici sulla guarigione di ferite nella cute dorsale della cavia, oltre che su fibroblasti in coltura. Nelle ferite sono stati misurati idrossiprolina, proteine, DNA e l’attività di un enzima ossidasi dell’ammina sensibile al semicarbazide; un secondo gruppo di ferite è stato trattato in parallelo con acetato di rame in quantità equivalente, come controllo del solo metallo.
Il risultato sui fibroblasti coltivati è il seguente: alla concentrazione di 10 alla potenza meno 7 molare, i prodotti studiati hanno ridotto la riproduzione cellulare e aumentato l’espressione del collagene. Non l’hanno aumentata, la riproduzione cellulare. L’hanno ridotta.
E sul coniglio — sulla cavia, più precisamente — gli effetti principali descritti sono una riorganizzazione più lenta della pelle e un’attivazione ritardata dei fibroblasti. Il differenziale enzimatico scende fra il quarto e l’ottavo giorno dopo l’intervento e risale l’undicesimo, sopra il controllo. Nessuna differenza significativa tra i due peptidi testati in vivo.
Questo non è un dettaglio scomodo, è il meccanismo. Un rimodellamento tissutale non è una corsa: la sequenza normale della guarigione è infiammazione, proliferazione, rimodellamento. Un composto che riduce la prolificazione delle cellule e aumenta la matrice che producono sta spostando il peso da una fase all’altra. Il collagene in più e le cellule che si dividono in meno possono essere la stessa frase.
Cosa sostiene la rassegna del 2008
L’articolo di riferimento di questo filone, del 2008, elenca in modo sistematico ciò che GHK e GHK-Cu farebbero. Il peptide ha un’affinità per il rame bivalente simile a quella del sito di trasporto del rame sull’albumina e forma il complesso GHK-Cu. Le due molecole attiverebbero: attrazione chemiotattica di macrofagi, mastociti e cellule capillari; azioni antinfiammatorie con soppressione dei radicali liberi, del fattore di crescita trasformante beta-1, del fattore di necrosi tumorale alfa e della glicosilazione proteica; aumento della sintesi di collagene, elastina, metalloproteinasi, fattore di crescita endoteliale vascolare, fattore di crescita dei fibroblasti 2, fattore di crescita nervoso, neurotrofine 3 e 4 ed eritropoietina; aumento della proliferazione di fibroblasti e cheratinociti, della crescita nervosa, dell’angiogenesi e della dimensione dei follicoli piliferi.
Qui c’è un punto che va detto chiaramente, perché la rassegna è più generosa di quanto la formula sia rigorosa: lo stesso articolo afferma che GHK-Cu aumenta la proliferazione di fibroblasti e cheratinociti, mentre il lavoro sperimentale del 1995, citato in questa pagina, misura una riduzione della riproduzione cellulare dei fibroblasti alla concentrazione usata. Non è una contraddizione facile da sciogliere: sono condizioni, concentrazioni e sistemi diversi. Ma significa che la frase “GHK-Cu aumenta la proliferazione dei fibroblasti” non è un fatto verificabile in modo semplice, e chi la scrive senza contesto sta scegliendo una versione.
Sempre dalla rassegna del 2008: GHK-Cu stimola la guarigione delle ferite in numerosi modelli e nell’uomo, e gli studi controllati su cute invecchiata avrebbero mostrato cute più soda, elasticità e compattezza migliorate, meno rughe sottili, meno fotodanno e iperpigmentazione. Qui il punto debole è la forma della fonte: il riferimento è generico, non è il titolo di uno studio con numero di partecipanti, endpoint e gruppo di controllo citati uno per uno.
Il ratto diabetico, dove il quadro è più nitido
Un lavoro del 2007 ha usato un approccio diverso: peptide GHK biotinilato incorporato in una matrice di collagene, applicato a ferite di ratti con diabete indotto. Sono state misurate la velocità di contrazione della ferita e le quantità di collagene, acido uronico, proteine e DNA nel tessuto di granulazione.
Il gruppo con il biomateriale ha guarito più in fretta, con una contrazione della ferita più rapida. I livelli cutanei di glutatione e acido ascorbico erano più alti rispetto sia ai non trattati sia al gruppo con solo film di collagene. L’istologia ha mostrato epithelializzazione, aumento della sintesi del collagene e attivazione di fibroblasti e mastociti. Anche in questo caso l’attività della superossido dismutasi e della catalasi è risultata alterata in tutti i gruppi, trattati e non: è un parametro che si muove da solo.
È l’unico dei tre lavori citati qui in cui l’effetto è osservato in un animale che ha un difetto di guarigione reale, il diabete, e in cui il confronto è contro un biomateriale di controllo sensato. È anche un ratto. La pagina di ricerca sui fibroblasti dermici e il collagene di younglab.eu entra nello stesso file da un’altra parte.
La frase che regge il resto
A spiegare perché il tutto sembri coerente c’è un dato che non riguarda la cute: il peptide GHK è presente nel plasma, nella saliva e nelle urine umane, e la sua concentrazione diminuisce con l’età. Da lì la logica commerciale è facile, e anche troppo facile: la pelle invecchia perché il segnale cala, il segnale è il GHK, quindi il GHK ringiovanisce. La rassegna del 2015 che contiene questa informazione scrive che il GHK si propone come complesso con il rame bivalente e che è stato trovato che stringe la pelle sciolta nei prodotti cosmetici — linguaggio da rassegna, non da verifica indipendente. I dati sul decadimento con l’età e i risultati cosmetici citati non sono due prove dello stesso meccanismo.
La rassegna del 2018 aggiunge l’argomento genetico — il GHK pare regolare molteplici vie biochimiche — che è interessante e che però resta un’ipotesi sui meccanismi, non una misura dell’effetto su una faccia.
Cosa i dati non mostrano
- Nessun trial controllato su persone con endpoint di aspetto. Gli “studi controllati su cute invecchiata” arrivano da una rassegna e non sono citati uno per uno.
- Nessun dato di penetrazione sulla pelle umana in questo testo. Il problema dell’arrivo del peptide è trattato nell’articolo sulla penetrazione; qui si assume che arrivi, e l’assunzione è separata dalla prova.
- Il rapporto tra proliferazione e collagene non è risolto. Due fonti dello stesso filone dicono cose opposte sulla proliferazione dei fibroblasti.
- Nessuna comparazione tra formulazioni, concentrazioni o pH. Ogni numero qui vale per il sistema in cui è stato misurato.
- Il confronto con l’acetato di rame è vecchio di trent’anni. È il modo più onesto di isolare l’effetto del peptide dal metallo, e vale ancora, ma è un controllo d’epoca.
- Il GHK-Cu non è una sola molecola. GHK, GHK-Cu e rame libero hanno effetti diversi, e non sempre nella stessa direzione.
La domanda che resta, e che nessuno di questi lavori risponde, è semplice: una cute con più collagene, prodotto da fibroblasti che si dividono meno, è una cute più giovane o una cute più lenta? La letteratura non lo sa, perché nessuno l’ha misurato su una persona.
Da dove vengono i numeri
- Arch Int Pharmacodyn Ther 1995 — Effect of tripeptide-copper complexes on the process of skin wound healing and on cultured fibroblasts (PMID 8836453, sono stati esaminati gli effetti della glicil-istidil-lisina-rame e di tre analoghi sintetici sulla guarigione di ferite della cute dorsale della cavia, oltre che su fibroblasti in coltura; la glicil-istidil-lisina-rame e il peptide I-rame sono stati testati in vivo; sono stati misurati idrossiprolina, proteine, DNA e l'ossidasi dell'ammina sensibile al semicarbazide, ad alta affinità per la benzilammina, e l'istologia delle ferite dopo colorazione con ematossilina ed eosinina; un altro gruppo di ferite è stato trattato in parallelo con acetato di rame in quantità equivalente; la glicil-istidil-lisina-rame e gli analoghi hanno causato una diminuzione dell'attività dell'ossidasi dell'ammina sensibile al semicarbazide 4-8 giorni dopo l'intervento, seguita da un aumento il giorno 11 superiore a quello del gruppo di controllo; non è stata trovata differenza significativa tra i due peptidi; una riorganizzazione più lenta della pelle e un'attivazione ritardata dei fibroblasti sono i principali effetti osservati con questi complessi peptidi-rame; negli studi preliminari su fibroblasti coltivati, per verificare un effetto diretto, i prodotti studiati alla concentrazione di 10 alla potenza meno 7 molare hanno ridotto la riproduzione cellulare e aumentato l'espressione del collagene)
- J Biomater Sci Polym Ed 2008 — The human tri-peptide GHK and tissue remodeling (PMID 18644225, il rimodellamento tissutale segue la fase iniziale della guarigione delle ferite, ferma i processi infiammatori e di formazione della cicatrice e poi ripristina la morfologia normale del tessuto; il peptide umano glicil-L-istidil-L-lisina, o GHK, ha un'affinità per il rame bivalente simile a quella del sito di trasporto del rame sull'albumina e forma GHK-Cu, un complesso con il rame bivalente; queste due molecole attivano una moltitudine di processi legati al rimodellamento: attrazione chemiotattica di cellule riparatrici come macrofagi, mastociti e cellule capillari; azioni antinfiammatorie con soppressione dei radicali liberi, della formazione di trombossano, del rilascio di ferro ossidante, del fattore di crescita trasformante beta-1, del fattore di necrosi tumorale alfa e della glicosilazione proteica, e con aumento della superossido dismutasi, vasodilatazione, blocco del danno da raggi ultravioleti sui cheratinocuti e miglioramento del recupero dei fibroblasti dopo trattamenti con raggi X; aumento della sintesi proteica di collagene, elastina, metalloproteinasi, antiproteasi, fattore di crescita endoteliale vascolare, fattore di crescita dei fibroblasti 2, fattore di crescita nervoso, neurotrofine 3 e 4 ed eritropoietina; aumento della proliferazione di fibroblasti e cheratinociti, della crescita nervosa, dell'angiogenesi e della dimensione dei follicoli piliferi; GHK-Cu stimola la guarigione delle ferite in numerosi modelli e nell'uomo; studi controllati su cute invecchiata hanno dimostrato che stringe la pelle, ne migliora elasticità e compattezza e riduce le rughe sottili, le rughe, il fotodanno e l'iperpigmentazione; GHK-Cu migliora anche il successo dei trapianti di capelli, protegge il tessuto epatico dal tetraclorometano, blocca lo sviluppo di ulcere gastriche e guarisce ulcere intestinali e tessuto osseo)
- Life Sci 2007 — A therapeutic approach for diabetic wound healing using biotinylated GHK incorporated collagen matrices (PMID 17049946, livelli cronicamente elevati di glucosio nel sangue comportano una riduzione della funzione leucocitaria e una malnutrizione cellulare, che contribuiscono a un'alta incidenza di infezioni e problemi di guarigione nei pazienti diabetici; in questo studio è stato testato il ruolo del peptide GHK biotinilato incorporato in un biomateriale di collagene per la guarigione delle ferite in ratti diabetici; sono stati determinati la velocità di contrazione della ferita e i livelli di collagene, acido uronico, proteine e DNA nel tessuto di granulazione, ed è stata monitorata anche la concentrazione di ossido nitrico e di altri antiossidanti cutanei; nei ratti diabetici trattati con GHK biotinilato incorporato nel collagene, il processo di guarigione è stato accelerato con una maggiore velocità di contrazione della ferita; i livelli di glutatione e di acido ascorbico nella cute dei ratti diabetici indotti con streptozotocina erano più alti nel gruppo con biomateriale rispetto ai gruppi non trattati e a quello con solo film di collagene; l'attività della superossido dismutasi e della catalasi è risultata alterata in tutti i gruppi; studi in vitro su fibroblasti in coltura suggeriscono che il biomateriale favorisce la crescita dei fibroblasti; la valutazione istologica con ematossilina ed eosinina e con trichrome di Masson ha rivelato epithelializzazione, aumento della sintesi del collagene e attivazione di fibroblasti e mastociti nel gruppo con biomateriale)
- Int J Mol Sci 2018 — Regenerative and Protective Actions of the GHK-Cu Peptide in the Light of the New Gene Data (PMID 29986520, il peptide umano GHK, glicil-L-istidil-L-lisina, ha multiple azioni biologiche che appaiono tutte positive per la salute; stimola la crescita di vasi sanguigni e nervi, aumenta la sintesi di collagene, elastina e glicosaminoglicani e supporta la funzione dei fibroblasti dermici; la capacità di GHK di migliorare la riparazione dei tessuti è stata dimostrata per cute, tessuto connettivo polmonare, tessuto osseo, fegato e mucosa gastrica; dati genetici recenti possono spiegare queste diverse azioni protettive e riparatrici di una sola molecola, rivelando molteplici vie biochimiche regolate da GHK)
- Biomed Res Int 2015 — GHK Peptide as a Natural Modulator of Multiple Cellular Pathways in Skin Regeneration (PMID 26236730, rassegna: il tripeptide GHK è presente nel plasma, nella saliva e nelle urine umane e la sua concentrazione diminuisce con l'età; viene proposto che funzioni come complesso con il rame bivalente accelerando la guarigione delle ferite e la riparazione cutanea; stimola sia la sintesi sia la degradazione del collagene e dei glicosaminoglicani e modula l'attività delle metalloproteinasi e dei loro inibitori; stimola il collagene, il dermatan-solfato, il condroitin-solfato e la decorina, ripristina la vitalità replicativa dei fibroblasti dopo radioterapia; nei prodotti cosmetici è stato trovato che stringe la pelle sciolta e ne migliora elasticità, densità e compattezza, riduce rughe sottili, fotodanno e iperpigmentazione e aumenta la proliferazione dei cheratinociti)
